Nella lunga lotta tra l'Ordine di S. Giovanni ormai stabilitosi a Malta e l'Impero ottomano con i suoi alleati si inserisce, per le sue caratteristiche strategiche, il golfo di La Spezia.

Nella contesa appare importante la posizione di Carlo V ed Andrea Doria. Dopo lo sfortunato scontro alla Prevesa (26-27 settembre 1540), ascritto a vittoria di Kai ad-Din (difensore della Fede) detto il Barbarossa, vittoria più pubblicitaria che reale, gli avversari si misurarono a distanza per lungo tempo. Carlo V, vista la felice impresa di Tunisi contro i barbareschi, voleva scovare i pirati ad Algeri, intendeva così legittimarsi come difensore della Cristianità, ma nessuno volle dargli denari e soldati. Si incontrò anche con papa Paolo III a Lucca, questi celebrò una messa solenne di benedizione ma in realtà, come scrisse l'Arcivescovo di Pamplona, l'Imperatore partì più carico di benedizioni che di denari.

Sia il Papa che Andrea Doria avevano consigliato l'Imperatore di non effettuare la spedizione in autunno e rinviare l'impresa a primavera del 1542. Andrea Doria pensava che un esercito d'invasione "forte e massiccio' come quello che si apprestava ed un'armata navale numerosa avrebbe meglio operato in un clima dolce e terreno asciutto, mentre su un terreno pesante i barbareschi, più esperti nella guerriglia, si sarebbero trovati favoriti. Del resto, a vantaggio della decisione di Carlo V, si era sparsa la voce che il Barbarossa, Khair ad-Din (difensore della fede), a causa di una tempesta avesse perso una parte della flotta e fosse riparato a Valona. Forte di questa considerazione Carlo V volle che la spedizione fosse organizzata e l'impegno occupò tutta l'estate.

Il nerbo della flotta imperiale si concentrò alla Spezia. Le forze degli imperiali consistevano in ventiquattromila soldari comandati dal duca d'Alba. Ventimila uomini erano comandati da Ferrante Gonzaga, il principe Colonna disponeva di cinquemila italiani, e Giorgio Frontespero di seimila tedeschi. Prendeva parte alla spedizione Fernando Cortes, il conquistatore del Messico, con i suoi due figli.

La flotta, al comando di Andrea Doria, era di circa cinquecentosessanta navi, tra queste anche quelle dell'Ordine di Malta, oltre a galee genovesi, napoletane, siciliane e romane per un totale di diecimila marinai.

Di ritorno da Lucca, Carlo V si recò alla Spezia, in quella occasione fu ospite della famiglia Biassa, di illustri tradizioni marinare e che contava tra i suoi componenti cavalieri dell'Ordine di S. Giovanni. Il 18 ottobre la flotta era già allineata nel golfo di La Spezia, la galea dell'imperatore era attraccata al promontorio della Ferrara, ai piedi della collina dei Cappuccini dove è oggi la capitaneria di porto, accanto la capitana del gruppo dell'Ordine di Malta.

Allo sbarco, sei giorni dopo la partenza, davanti ingente forza, l'eunuco Hasan, vicerè di Algeri, indietreggiò. Carlo accerchiò la città, ma un uragano si abbatté sulle forze cristiane. Con le polveri bagnate ed i viveri deteriorati, gli imperiali riuscirono a malapena a sostenere una sortita dei mori. Si distinsero i cavalieri di San Giovanni, che formando un compatto quadrato salvarono la situazione per qualche giorno, spingendosi fin sotto le mura di Algeri e rintuzzando, nonostante il dileguarsi dei tedeschi, una sortita della cavalleria di Hasan, uno dei cavalieri, Ponce di Balagner, di sfida infisse il proprio pugnale nella porta (Bab) di Algeri. Il Barim l'alba del 27 ottobre aggredì i cristiani alle spalle ma il loro valore sfortunato non fu sufficiente. L'Imperatore ed i suoi generali si rimisero all'esperienza di Andrea Doria che assunse il comando della ritirata coadiuvato dal cugino ed erede, quale figlio adottivo, Giannettino. Fu costruito un ponte di barche che permise il reimbarco prima che il Barbarossa si riprendesse ed ancora attaccasse .

In un secondo tempo la cristianità europea si prese una considerevole rivincita contro i corsari barbareschi, il feroce Dragut fu sconfitto e messo ai remi, la sua spada fu conservata a Malta, preda di guerra.